Arjantin'in köklü kulüplerinden River Plate'te profesyonel kariyerine başlayan Falcao, 2009-2010 sezonunda Portekiz ekibi Porto'ya transfer olarak Avrupa kariyerine başladı.

Falcao, Porto ile 2010-2011 sezonunda UEFA Avrupa Ligi, Portekiz Ligi ve Portekiz Kupası sevinçlerini yaşadı.

İki sezonluk Porto kariyerinden sonra İspanyol ekibi Atletico Madrid formasını giymeye başlayan Falcao, burada geçirdiği iki sezonda da UEFA Süper Kupa, UEFA Avrupa Ligi ve İspanya Kral Kupası zaferlerini tattı.

Porto'dan sonra Atletico Madrid'de de UEFA Avrupa Ligi'nde kupayı havaya kaldıran Falcao, bu başarıyı iki sezon üst üste iki farklı takımla yaşadı.

2013-2014 sezonunda Fransız kulübü Monaco'nun kadrosuna kattığı Falcao, kiralık olarak İngiliz kulüpleri Manchester United ve Chelsea'de de forma giydi.

Son 3 sezonunu Monaco'da geçiren ve Fransız kulübü ile 2016-2017 sezonunda lig şampiyonluğu sevinci de yaşayan golcü futbolcu, geçtiğimiz sezon Fransa 1. Futbol Ligi'nde oynadığı 33 maçta 15 kez fileleri havalandırdı.